Wspólistnienie wariantów COMT i BRCA1 / 2 w populacji

Powołując się na listy artykułów Silnie penetrantowe mutacje patogenne BRCA1 / 2 są najlepiej zbadanymi genetycznymi czynnikami ryzyka raka piersi.1 Chociaż penetracja mutacji BRCA1 / 2 jest wysoka, jest niekompletna, a rak nie rozwija się u niektórych nosicieli. Chociaż nie jest jasne, dlaczego niektóre osoby predysponowane genetycznie pozostają wolne od raka, okazjonalnie odkryte nosiciele dziedzicznych mutacji BRCA1 / 2 często nie zgłaszają historii raka w swoich rodzinach2; oznacza to, że oporność na raka może mieć składniki genetyczne, które pokonują wysokie predyspozycje genetyczne. Aby znaleźć ochronne sygnatury genetyczne, postanowiliśmy zbadać zmienność genomu u kobiet, które niosą szkodliwe mutacje w BRCA1 / 2 i u których nie rozwinął się rak piersi o wczesnym początku. Uznaliśmy, że rak jest rzadki wśród uczestników badań populacyjnych i nienowotworowych. W związku z tym przebadaliśmy 3914 osób z projektu Exome Sequencing w Na rodowym Instytucie Serca, Płuc i Krwi (evs.gs.washington.edu/EVS/) dla mutacji BRSE1 / 2 bezsensownych i zmieniających ramki. Na tym ekranie zidentyfikowano 15 kobiet z takimi mutacjami; porównaliśmy warianty egzo tych kobiet z tymi w populacji ogólnej. Pojedynczy najwyżej oceniony wariant dla rozkładu różnicowego był synonimicznym substytucją p.L203 (rs165631) w genie COMT kodującym O-metylotransferazę katecholową. Rs165631 ma ogólną częstość alleli populacyjnych 1% wśród 60 418 osób. Był obecny u 5 z 15 kobiet z mutacjami BRCA1 / 2 (q = 0,28e-04, 95% przedział ufności, 0,14 do 1,00) iu żadnego z 25 pacjentów z rakiem piersi z linii germinalnej BRCA1 / 2-dodatniej w raku Atlas genomu (TCGA) (tabela S1 w dodatku uzupełniającym, dostępny wraz z pełnym tekstem niniejszego listu). COMT jest kluczowym graczem w inaktywacji estrogenów katecholowych 3, a poprzednie badania badały rolę jego wariantu missense p.V158M w genetycznym ryzyku raka piersi; badania te przyniosły sprzeczne wyniki.4 Nasze podejście do genomu ukazuje inny, synonimiczny wariant COMT. To odkrycie podkreśla nowe podejście do oceny genetycznej roli COMT w chorobie nowotworowej, możliwej do wykonania za pomocą mechanizmów niekodujących. Warto zauważyć, że synonimowe warianty COMT były jednymi z nielicznych niezwykłych przykładów dobrze scharakteryzowanych efektów niekodujących białka Kilka czynników nie jest w pełni uwzględnionych w naszym oszacowaniu dystrybucji. Po pierwsze, ponieważ indywidualny wiek nosicieli BRCA1 / 2 w naszej populacji badawczej nie był dostępny, wykorzystaliśmy uśrednione wskaźniki wieku ukierunkowane na wiek w czasie i po przedziale wiekowym wczesnego wystąpienia raka piersi. Po drugie, widmo mutacji BRCA1 / 2 różni się u pacjentów z rakiem sutka w TCGA i nosicielami mutacji BRCA1 / 2 w populacji ogólnej. Aby kontrolować typy mutacji, skupiliśmy się wyłącznie na wariancie skracania ( bezsensu i przesunięcia ramki); jednakże zasugerowano niższą penetrację niektórych wariantów (tj. K3326 *). Wreszcie nie mieliśmy wystarczających informacji na temat rasy lub grup etnicznych przewoźników BRCA1 / 2. Brakuje danych z większej analizy uwzględniającej te czynniki, stratyfikowanych zgodnie z mutacją, wiekiem i rasą lub grupą etniczną. Pomimo obecnej ograniczonej dostępności przypadkowo odkrytych nośników BRCA1 / 2, nasze badanie sugeruje intrygującą korelację genetyczną. Co najważniejsze, pokazuje nową strategię wykrywania naturalnie występujących genetycznych sygnatur ochronnych. Ta strategia ma zastosowanie do innych zaburzeń genetycznych i jest teraz możliwa dzięki rosnącej dostępności danych genomicznych populacji. Mercedeh Movassagh, M.Sc. Prakriti Mudvari, Ph.D. Anelia Horvath, Ph.D. George Washington University, Washington, DC Wspierane przez McCormick Genomic and Proteomic Center i grant pilotażowy (830068 / RG0982, do Dr. Horvath) z Katzen Cancer Research Center, George Washington University. Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie. 5 Referencje1. Mavaddat N, Peock S, Frost D, i in. Ryzyko zachorowania na raka u nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2: wyniki z prospektywnej analizy EMBRACE. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 812-822 Crossref Web of Science Medline 2. Milne RL, Antoniou AC. Modyfikatory ryzyka raka piersi i jajnika dla nosicieli mutacji BRCA1 i BRCA2. Endocr Relat Cancer 2016; 23: T69-T84 Crossref Web of Science Medline 3. Guldberg HC, Marsden CA. Katechol-O-metylotransferaza: aspekty farmakologiczne i rola fizjologiczna. Pharmacol Rev 1975, 27: 135-206 Web of Science Medline 4 Qin X, Peng Q, Qin A i in. Stowarzyszenie COMT Val158Met polimorfizm i ryzyko raka piersi: zaktualizowana meta-analiza. Diagn Pathol 2012; 7: 136-136 Crossref Web of Science Medline 5. Nackley AG, Shabalina SA, Tchivileva IE, i in. Ludzkie ha plotypy katechol-O-metylotransferazy modulują ekspre [podobne: psychologia, stomatologia Kraków, dermatolog ]

[hasła pokrewne: progesteron cena, nifuroksazyd hasco, larimax ]