Pierwotny niedobór odporności spowodowany przez mutacje w genie kodującym podjednostkę CD3- receptora limfocytu T ad

Przynależność ojcowska i macierzyńska sekwencji została oparta na wynikach pokazanych w panelu B. Panel B pokazuje wyniki analizy metodą blottingu z amplifikacją segmentów genomowego DNA CD3-. od wszystkich członków rodziny z użyciem oligonukleotydów specyficznych dla mutacji, jak również ich normalnych odpowiedników, które są podkreślone w Tablicy A. Kilku członków rodziny było heterozygotami dla ojcowskiej mutacji A-to-G (wskazanej przez symbole, w których lewa połowa jest stała) lub macierzyńskiej mutacji G-to-C (oznaczonej symbolami, w których prawa połowa jest stała), ale tylko probandem (III- 3) i jeden brat (III-2) byli homozygotyczni. Dwaj członkowie rodziny (I-1 i I-4) nie byli testowani, ale jeden (I-4) jest przedstawiony jako obowiązkowy przewoźnik. Kwadraty oznaczają męskich członków rodziny, kręcą kobiece członki rodziny i tną zmarłych członków rodziny. Reprezentatywne wartości procentowe limfocytów obwodowych CD3 + u kilku członków rodziny są pokazane na ich symbolach w rodowodzie; wartości dla probanda i jego brata są ujęte w nawiasy.
Niniejszy raport określa genetyczną podstawę pierwotnego niedoboru odporności charakteryzującego się wadliwą ekspresją kompleksu receptor-komórka CD3-receptor spowodowanego przez selektywny niedobór podjednostki CD3-.. Okazało się, że dwoje rodzeństwa niemowląt z niedoborem CD3-. odziedziczyło mutacje zarówno w macierzystych, jak i matecznych genach strukturalnych (ryc. 2); te zmutowane geny kodują silnie skrócone białka CD3-. lub całkowity brak tych białek. Jednak charakterystyka kliniczna rodzeństwa była odmienna: proband zmarł w wieku 31 miesięcy z ciężkim złożonym niedoborem odporności z cechami autoimmunizacji (niezdolnością do rozwoju, oporną biegunką, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną i wirusowym zapaleniem płuc), podczas gdy jego brat był nadal zdrowy w wieku 10 lat.
Przypuszcza się, że ten przypadek jest pierwszym pierwotnym niedoborem limfocytów T, dla którego podstawa genetyczna została wyjaśniona. Wyniki sugerują, że CD3-. jest niezbędny do funkcjonowania cytotoksycznych limfocytów T i do syntezy IgG2 przez limfocyty B; zapewniają one również podstawę molekularną częstego, ale wciąż niewyjaśnionego związku między niedoborem odporności a reakcją autoimmunologiczną. Defekty w podjednostkach kompleksu receptora limfocytów T-CD3 mogą powodować szereg obecnie niezdefiniowanych zespołów patologicznych, których funkcjonalna i genetyczna charakterystyka powinna prowadzić do bardziej racjonalnych terapii.
Metody
Przedmioty
Zbadano szesnastu członków rodziny z wrodzoną wadą ekspresji kompleksu komórek T CD3 (ryc. 2B). Ich historia kliniczna i cechy immunologiczne zostały wcześniej opisane4. W skrócie, proband (III-3) miał klasyczne cechy ciężkiego złożonego niedoboru odporności, który rozpoczął się w wieku 11 miesięcy. Badania laboratoryjne wykazały prawidłową liczbę limfocytów, selektywny niedobór IgG2 (5 mg na decylitr [0,05 g na litr], normalny,> 70 mg na decylitr [0,7 g na litr]), oraz autoprzeciwciała w surowicy przeciw mitochondriom, mięśniom gładkim i nabłonkowi jelitowemu komórki.5 Ciężka autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna i niewydolność oddechowa rozwinęły się, gdy pacjent miał 31 miesięcy, i zmarł przed wprowadzeniem swoistej terapii
[więcej w: olx ostrowiec sw, who definicja zdrowia, pentohexal ]