Pierwotny niedobór odporności spowodowany przez mutacje w genie kodującym podjednostkę CD3- receptora limfocytu T ad 5

Używając starterów oligonukleotydowych flankujących kodon inicjacyjny genu CD3-., potwierdziliśmy istnienie mutacji A-to-G w ojcowskiej kopii genu CD3-. (ryc. 2A). Używając starterów oligonukleotydowych flankujących granicę między intronem 2 i eksonem 3, odkryliśmy pojedynczą mutację G-to-C w ostatnim nukleotydu intronu 2 matczynej kopii genu CD3-. (ryc. 2A). To zmieniło normalnie rozpoznane miejsce splicingu – cag / G- w większości żywych organizmów (użycie małych liter oznacza, że te zasady nie są tłumaczone) – na tym poziomie i wymusiło użycie nowego miejsca składania (-aag / G- , zapakowany na Fig. 2A) dalej wzdłuż eksonu 3; spowodowało to utratę 17 nukleotydów (w nawiasie na ryc. 2A). Na koniec, aby śledzić rodzinną segregację dwu punktowych mutacji obserwowanych w rodowodzie, zsyntetyzowano zarówno normalne, jak i zmutowane specyficzne oligonukleotydy (podkreślone na Fig. 2A) i zastosowano do analizy odpowiednich segmentów zamplifikowanego DNA genomowego CD3-. z całej rodziny członków. Zgodnie z przewidywaniami tylko dwa chore rodzeństwo odziedziczyło zarówno gen ojcowski z mutacją A-to-G w kodonie inicjacyjnym, jak i gen matczyny z mutacją G-to-C w miejscu splicingu intronu 2-egzon 3 (ryc. 2B). Kilku innych członków rodziny miało jedną z dwóch mutacji, ale żadna z nich nie miała obu. (Numery akcesyjne dla tych mutacji to X-60493 i X-60494.) Dyskusja
Zidentyfikowano dwie niezależne mutacje punktowe zarówno w genach kodujących podjednostkę białkową CD3-. kompleksu receptora limfocytów T-CD3 u dwóch niedoborowych rodzeństwa; oba zmutowane geny powodowały nieprawidłowe cząsteczki mRNA CD3-., które kodowały silnie skrócone białka CD3-. lub całkowity brak tych białek. Brak przeszkody CD3-. hamował, ale nie znosił, normalne połączenie i ekspresję powierzchniową kompleksu komórek T receptora T3. Rodzice tych braci i ich dwoje innych rodzeństwa mieli tylko jedną z dwóch mutacji, a tym samym wyprodukowali pewne normalne mRNA CD3-. i białko, z prawidłową ekspresją kompleksu CD3 receptora komórek T. Dlatego selektywny niedobór CD3-. powodowany przez obserwowane mutacje punktowe jest pierwotnym defektem leżącym u podstaw nieprawidłowej ekspresji kompleksu receptor-komórka CD3 limfocytów T u tych dwóch braci.
Figura 4. Figura 4. Hipotetyczny model rodzajów kompleksów receptora komórek T-CD3 i ich interakcje z CD4 lub CD8 w celu rozpoznania antygenu. Limfocyty T zawierają mieszaninę różnych rodzajów kompleksów receptora limfocytów T-CD3, z których jeden zawiera CD3-. zamiast CD3-., a drugi pozbawiony CD3-., ale mający CD3-.. Ten zawierający CD3-y preferencyjnie oddziałuje z CD8, a ten bez CD3-y preferencyjnie oddziałuje z CD4 w celu rozpoznania antygenu (sześciokąty) przez cytotoksyczne lub pomocnicze limfocyty T. Brak CD3-., jak stwierdzono w probandzie, zapobiega ekspresji tylko jednego typu kompleksu receptora komórek T-CD3, co pogarsza różnicowanie i funkcję limfocytów T CD8 + (cytotoksycznych).
Brak CD3-. u braci z niedoborem immunologicznym prawdopodobnie zakłóca normalne połączenie pozostałych białek tworzących kompleks komórek receptora limfocytów T.6.6 Jednakże około 50 procent (danych nie przedstawiono) 8 kompleksów, które nie miały CD3- . osiągnął powierzchnię komórek T, co wskazuje, że białko CD3-. nie jest niezbędne do ekspresji około połowy kompleksów receptora CD3-receptor-CD3
[hasła pokrewne: wyszukiwarka lekarzy, biomentin, olx strzelin ]